Bewältigung technischer Herausforderungen bei Point-of-Care-Diagnosegeräten

Der globale Markt für Point-of-Care-Diagnostik wird Prognosen zufolge bis 2027 ein Volumen von 135 Milliarden TP10 ...

Bei der Point-of-Care-Diagnostik handelt es sich um Tests, die in der Nähe des Patienten oder in seiner Nähe durchgeführt werden und schnelle Diagnosen und Behandlungsentscheidungen ermöglichen. Beispiele hierfür sind die Überwachung des Blutzuckerspiegels, Schwangerschaftstests zu Hause und Tests auf Hämoglobin, verborgenes Blut im Stuhl, Prothrombinzeit, Herzmarker, Urinmarker und Tests auf Infektionskrankheiten wie COVID-19.

Entwurf eines Point-of-Care-Diagnosesystems

Bei der Entwicklung von Point-of-Care-Diagnosesystemen müssen Entwicklungsteams mehrere wichtige Aspekte berücksichtigen. Dazu gehören die Gewährleistung von Messgenauigkeit und Zuverlässigkeit, benutzerfreundlicher Bedienung und skalierbarer Produktion mit validierten Herstellungsprozessen. Bei typischen Point-of-Care-Diagnoselösungen verwaltet ein langlebiges Systemlesegerät den gesamten Messzyklus, während in einer Einwegkassette die Kombination der Probe mit spezifischen Reagenzien den Analyten verstärkt und für die weitere Erkennung vorbereitet.

Das sind die typischen Testschritte

Als Nächstes werden wir uns eingehend mit jedem Schritt (Sammlung, Trennung, Verstärkung, Umwandlung, Messung, Anzeige und Übertragung) befassen, um die wichtigsten Funktionen, Herausforderungen und Lösungen durchzugehen.

Sammlung

Um eine Probe vom Patienten zu entnehmen und in ein Reservoir zur anschließenden Verarbeitung zu geben, ist eine zuverlässige Methode erforderlich, um sowohl Sterilität als auch Benutzerfreundlichkeit zu gewährleisten. Es ist entscheidend, sicherzustellen, dass die zur Probenentnahme verwendeten Werkzeuge steril sind, um Kontaminationen zu verhindern und genaue Ergebnisse zu gewährleisten. Darüber hinaus ist die Gestaltung einer benutzerfreundlichen Erfahrung, die intuitiv, einfach und zuverlässig ist, unerlässlich, um die Benutzerfreundlichkeit des Diagnosesystems zu verbessern.

Um die Herausforderung der sterilen Probenentnahme zu bewältigen, können sich Entwicklungsteams auf die Integration von Komponenten in die Einwegkartusche konzentrieren. Durch die Reduzierung der Anzahl der vom Endbenutzer erforderlichen manuellen Vorgänge kann das Kontaminationsrisiko minimiert werden. Diese Integration trägt auch zur Reduzierung der Montage- und Verpackungskosten bei.

Um die Konsistenz von Probengröße und Lösungsmittelvolumen aufrechtzuerhalten, kann ein zweiter Test durchgeführt werden. Dieser Test liefert ein unabhängiges Signal, das proportional zur Konzentration des gesammelten Materials, wie z. B. DNA, ist. Durch die Kompensation von Abweichungen bei Probengröße und Lösungsmittelvolumen kann die Genauigkeit der Messung verbessert werden.

Trennung

Nach der Entnahme wird die Probe in eine Einwegkartusche überführt, die als Miniatur-Diagnoselabor fungiert. In diesem Schritt muss die Flüssigkeitsarchitektur eine effiziente Bewegung der Flüssigkeit gewährleisten und gleichzeitig Störungen durch Verunreinigungen oder das Vorhandensein von Partikeln verhindern, die durch den Tupfer in die Lösung gelangen. Darüber hinaus muss die thermische Schnittstelle zwischen der Kartusche und dem Lesegerät sorgfältig ausgelegt werden, um kontrollierte Temperaturbedingungen für den Lyseprozess zu erreichen.

Um eine effiziente Flüssigkeitsbewegung zu gewährleisten, können verschiedene Fluidarchitekturen eingesetzt werden. Schwerkraftbasierte Systeme verwenden Ventile zur Steuerung des Durchflusses, während scheibenförmige Kartuschen die Zentrifugalkraft nutzen. Einige Systeme enthalten Pumpen im Lesegerät oder bauen Mikropumpen in die Kartusche ein, um Druckunterschiede zu erzeugen. Fortschrittliche Lösungen

Nutzen Sie Kapillarkräfte und Mikrofluidkanäle für eine präzise Flüssigkeitsnavigation. Es können auch Filtermechanismen implementiert werden, um Verunreinigungen zu entfernen, bevor die Flüssigkeit durch das System fließt.

Für die thermische Schnittstelle sind präzise Toleranzen und das Fehlen von Luftspalten zwischen den Heizblöcken im Lesegerät und der Vertiefung in der Kartusche entscheidend. Die Verwendung einer weichen, wärmeleitenden Gummimatte kann die thermische Schnittstelle verbessern. Im Lesegerät platzierte Temperatursensoren helfen dabei, kontrollierte Temperaturbedingungen während des Lyseprozesses zu erreichen.

Abbildung 1 – Beispiel einer fluidischen Struktur und der Hauptelemente einer Kartusche

Die nachfolgenden Schritte nach der Lyse erfordern die Übertragung der Lösung in eine neue Vertiefung und die Gestaltung von Flüssigkeitskanälen, um eine präzise Flüssigkeitsbewegung ohne Einschluss von Luftblasen zu gewährleisten. Bei Architekturen mit mehreren Vertiefungen muss eine gleichmäßige Verteilung der Flüssigkeit auf die Zweige und eine gleichzeitige Füllung der Vertiefungen sichergestellt werden.

Um eine präzise Flüssigkeitsbewegung zu erreichen, können Mikropumpen im Lesegerät eingesetzt werden, um Druckunterschiede zu erzeugen. An verschiedenen Torpunkten entlang des Pfads angebrachte Elektroden können die Elektronik über die Position der Flüssigkeit in der Patrone informieren.

Das Entwerfen von Fluidfunktionen wie Schächten, Ventilen und Kanälen erfordert sorgfältige Konstruktion und Optimierung. Jüngste Fortschritte bei 3D-Mikrofluidsimulationen können den Zeitaufwand für die Optimierung der Kartuschenarchitektur erheblich reduzieren und ermöglichen effizientere Designiterationen.

Um die Herausforderungen der Fluidarchitektur und des thermischen Schnittstellendesigns zu bewältigen, müssen verschiedene Fluidarchitekturen eingesetzt, Filtermechanismen implementiert, die thermische Schnittstelle optimiert, Mikropumpen und Elektroden verwendet und Sperrmembranen eingesetzt werden. Diese Lösungen tragen zu einer effizienten Probenverarbeitung und präzisen Flüssigkeitsbewegung in Point-of-Care-Diagnosesystemen bei.

Verstärkung

In diesem Schritt muss das Point-of-Care-Diagnosegerät die niedrige Konzentration des Analyten mithilfe von PCR-basierter Technologie oder anderen molekularen Mitteln verstärken. Die im Verstärkungsprozess verwendeten Reagenzien müssen auf Empfindlichkeit, Spezifität und thermische Effekte geprüft werden. Reagenzienabbau und Feuchtigkeitsempfindlichkeit sind wichtige Herstellungsprobleme, insbesondere bei Verwendung vorlyophilisierter Reagenzien in Form von Perlen. Die Kassettenmontage muss in einer kontrollierten Umgebung mit niedriger Luftfeuchtigkeit erfolgen und mit Feuchtigkeitsbarrieren und Trockenmitteln versiegelt werden, um einen Reagenzienabbau zu verhindern.

Abbildung 2 – Automatische Vorrichtung zum Vereinzeln und Einführen der Perlen in die Vertiefung

Zu den Fertigungslösungen für das Versiegeln von Kanälen gehören druckempfindliche Klebstoffe, Kleben mit UV-Härtung, selektives Laserlöten oder Mehrkomponenten-Spritzguss. Die Wahl der Versiegelungsmethode kann eine Prüfung der Versiegelungsfunktion während der Produktion erfordern.

Beim Einsetzen der Kartusche in das Lesegerät ist es wichtig, die Heizleistung und -gleichmäßigkeit sicherzustellen. Der Wärmeverteiler, der normalerweise aus Aluminium oder Kupfer besteht, ist für das Erhöhen und Senken der Temperatur des Reaktionsbehälters verantwortlich. Die Masse des Wärmeverteilers sollte minimiert werden, um die thermische Belastung und den Energieverbrauch zu verringern und gleichzeitig eine gleichmäßige Temperaturverteilung aufrechtzuerhalten.

Abbildung 3 – Thermische Simulation einer Kartusche mit acht Wells

Die Konstruktion des Wärmeverteilers mit der optimalen Dicke gewährleistet eine gleichmäßige Temperaturverteilung und eine gleichmäßige Erwärmung. Eine ordnungsgemäße thermische Analyse und Simulation trägt zur Gesamtleistung des Cartridge-Reader-Systems bei. Der Einbau von Lüftern kann den Kühlprozess beschleunigen, aber der Geräuschpegel und die regelmäßige Wartung der Luftfilter müssen kontrolliert werden, um ein sauberes und effizientes Kühlsystem zu gewährleisten.

Übertragung

Beim Übertragungsschritt muss das Kassettenmaterial auf einer Seite transparent sein, um optische Messungen zu ermöglichen, und gleichzeitig eine effektive Erwärmung durch einen undurchsichtigen metallischen Wärmeverteiler gewährleisten. Die Lösung dieser widersprüchlichen Anforderungen erfordert innovative technische Lösungen.

Um ein Gleichgewicht zwischen thermischer Effizienz und optischer Zugänglichkeit zu erreichen, müssen die Materialauswahl und das Design des metallischen Wärmeverteilers sorgfältig optimiert werden.

Ein möglicher Ansatz besteht darin, Elemente wie Fenster oder transparente Abschnitte in das Kassettenmaterial einzubauen, um Licht durchzulassen und gleichzeitig eine effektive Erwärmung durch den Wärmeverteiler zu gewährleisten. Präzise optische Simulationen können auch die Verwendung der anderen Seite des Schachts für optische Messungen ermöglichen.

Ein alternativer Ansatz ist die Verwendung eines gedruckten flexiblen Heizelements, das direkt an der Patrone angebracht ist. Dadurch wird die thermische Schnittstelle zum Lesegerät eliminiert und durch eine elektrische Schnittstelle ersetzt, die den Heizwiderstand über Federkontakte mit Strom versorgt. Das gedruckte flexible Heizelement reduziert thermische Masse und Widerstand und ermöglicht so eine präzisere und reaktionsschnellere Temperaturregelung. Es gewährleistet eine schnelle und genaue Temperaturregelung während des Wärmezyklus.

Auch die Erwärmung spielt eine wichtige Rolle beim Energieverbrauch des Systems, und die gesamte Energie wird letztlich verschwendet. Dies hat Auswirkungen auf die Auswahl der Batteriekapazität in tragbaren Geräten und beeinflusst die Größe und das Gewicht der Lösung. Es trägt auch zu einem höheren CO2-Fußabdruck bei.

Um den Energieverbrauch und den CO2-Fußabdruck zu senken, ist es wichtig, die Effizienz des Heizsystems zu optimieren. Dies kann den Einsatz innovativer Heizsysteme umfassen.

Technologien wie gedruckte flexible Heizgeräte, die eine feinere Temperaturregelung ermöglichen und Energieverschwendung reduzieren. Darüber hinaus kann die Erforschung alternativer Energiequellen oder Energiesparstrategien dazu beitragen, den Gesamtenergieverbrauch des Systems zu minimieren.

Messung

Bei der Umwandlung der emittierten Lichtintensität in einen numerischen Wert ist das Design des optischen Systems von entscheidender Bedeutung. Es erfordert die richtige Sammlung und Fokussierung des Laserlichts oder der LEDs auf die Flüssigkeitsprobe. Die Wellenlänge der Lichtquelle muss mit der Akzeptanzbandbreite des markierten Reagenzes übereinstimmen.

Während des Amplifikationszyklus bleibt das elektrische Signal zunächst konstant und steigt dann an, wenn die Amplifikation das entsprechende Niveau erreicht. Verschiedene Amplifikationsmethoden, wie PCR-basiert oder RT-LAMP, erzeugen unterschiedliche Reaktionsmuster.

Das optische Design erfordert einen systemarchitektonischen Ansatz, der mechanische, elektrische und Softwareaspekte berücksichtigt. Simulationen und Gage R&R-Analysen können zur Optimierung des Systems beitragen. Multiplexing-Techniken können eingesetzt werden, um die Kosten der optisch-elektrischen Umwandlung zu senken, entweder durch zeitgeteilte Aktivierung von Lichtquellen oder durch Verwendung mehrerer Reagenzien, die Licht mit unterschiedlichen Wellenlängen emittieren.

Nachdem das emittierte Licht auf die Fotodiode fokussiert wurde, wird es in ein elektrisches Signal umgewandelt, das verstärkt und vor externem Rauschen geschützt werden muss. Gutes elektrisches Design, Layout und Abschirmung sind unerlässlich, um elektromagnetische Störungen zu verhindern. Das verstärkte Signal wird dann von einem Analog-Digital-Wandler (ADC) zur weiteren Softwareverarbeitung in eine numerische Form umgewandelt. Die Wahl des ADC und seiner Einstellungen sollte hinsichtlich Genauigkeit und Präzision sorgfältig überlegt werden.

Die Signalverarbeitungsalgorithmen variieren je nach spezifischer Lösung und reichen von einfachen linearen Kalibrierungskurven bis hin zu komplexeren Architekturen auf Basis von maschinellem Lernen. Ziel ist es, Effizienz und Kosteneffizienz sicherzustellen und gleichzeitig zuverlässige Ergebnisse zu liefern. Schließlich ist in bestimmten Szenarien die Fähigkeit, Ergebnisse mit denen eines zentralen Labors zu korrelieren, von entscheidender Bedeutung, da dadurch zeitliche Änderungen in Messungen verglichen und analysiert werden können.

Anzeige

Bei einfachen Geräten informieren grüne und rote Anzeigen den Benutzer über das Vorhandensein oder Fehlen des Analyten. Bei komplexeren Geräten wird ein Farb-Touchscreen verwendet, um den Benutzer durch die Vorbereitungsschritte zu führen, den Gerätestatus anzuzeigen und quantitative Messungen anzuzeigen.

Abbildung 6 – Touch-Schnittstelle mit leitfähigen Spuren, die während des Formprozesses der Kartusche als Film eingefügt wurden

Fortschritte bei den Verarbeitungsalgorithmen ermöglichen die Nachbildung von Drehknöpfen und Tasten auf Touchscreens und bieten so ein taktiles Erlebnis mit haptischem Feedback. Eine Polycarbonatlinse schützt den Anzeigebereich und gewährleistet das Eindringen von Flüssigkeiten und den Schutz vor elektrostatischer Entladung (ESD). Alternativ ermöglichen Konnektivitätsoptionen wie Bluetooth eine nahtlose Verbindung mit Tablets oder Smartphones und schaffen eine umfassende Schnittstelle, ohne die Kosten erheblich zu erhöhen. Dies nutzt die Vertrautheit mobiler Geräte für ein benutzerfreundliches und intuitives Erlebnis. In Umgebungen mit mehreren Lesegeräten kann ein Tablet verwendet werden, um alle Lesegeräte gleichzeitig zu überwachen und zu steuern, was die Verwaltung vereinfacht und den Testprozess rationalisiert und so die Effizienz und Produktivität erhöht.

Überweisen

Point-of-Care-Geräte können von der Integration kabelgebundener Konnektivitätsanschlüsse oder WiFi/5G-Funktionen profitieren, die eine erhebliche Datenautomatisierung ermöglichen. Die Verwendung vorqualifizierter Module ermöglicht modulare Lösungen und potenzielle Upgrades, wodurch die Vielseitigkeit des Geräts erhöht wird. Kabelgebundene oder kabellose Konnektivität ermöglicht das direkte Hochladen von Daten in ein Cloud-basiertes System und optimiert so das Datenmanagement.

Die Integration eines Barcode-Lesegeräts gewährleistet eine genaue und fehlerfreie Datenerfassung durch die effiziente Erfassung von Benutzerinformationen aus QR-Codes oder Registrierungsformularen. Zum Schutz vertraulicher Informationen können Verschlüsselungsfunktionen und Zertifikatsignaturen implementiert werden, um Sicherheit und Datenschutz zu verbessern. Möglicherweise sind Software-Upgrades erforderlich, um neue Kartuschen zu unterstützen oder bestimmte Analysen zu ermöglichen und so sicherzustellen, dass das Gerät auf dem neuesten Stand bleibt. Hochfrequenzsimulationen tragen dazu bei, eine zuverlässige Verbindungsreichweite bei tragbaren Handheld-Geräten aufrechtzuerhalten und sicherzustellen, dass die Anwesenheit der Hand die Antenneneffizienz des Geräts nicht beeinträchtigt.

Weitere Fortschritte in der Point-of-Care-Technologie

Derzeit befinden sich mehrere spannende Technologien in der Entwicklung, die das Potenzial haben, die Entwicklung und Produktion von Point-of-Care-Diagnosegeräten schon bald zu revolutionieren:

Abschluss

Jeder Schritt und jeder Technologieblock eines Point-of-Care-Diagnosegeräts stellt die Entwicklungsteams vor ganz eigene Designherausforderungen. Durch die Bewältigung dieser Herausforderungen können Hersteller medizinischer Geräte jedoch genaue, zuverlässige und benutzerfreundliche Ergebnisse gewährleisten, die dem dringenden Bedarf an schnellen und genauen Tests gerecht werden.

Durch die Einbindung eines erfahrenen Fertigungs- und Lieferkettenpartners wie Flex in einem frühen Stadium des Produktentwicklungszyklus können Hersteller flexibler agieren und den Designprozess weiter verbessern.